Описание исследования

Билирубин – это пигмент (красящее вещество) крови насыщенного желто-коричневого цвета, являющийся продуктом распада гемоглобина (красных кровяных клеток), миоглобина (кислородосвязывающего белка, создающего в мышцах его резервный запас) и цитохромов (крупных мембранных белков, содержащихся во всех тканях организма) в ретикулярной (особой) соединительной ткани печени и селезенки. Билирубин является основной составляющей желчи. В сыворотке крови он присутствует в связанном (прямой, конъюгированный билирубин) или свободном состоянии (несвязанный, непрямой, неконъюгированный билирубин), в совокупности составляя общий билирубин крови.

Процесс обмена билирубина является многоэтапным и сложным. Нарушение на любом этапе может стать причиной нарушения здоровья человека. Синдром Жильбера – одно из заболеваний, связанных с нарушением обмена билирубина, открытое в начале прошлого столетия Августином Жильбером. Причина его развития – мутация в гене UGT1A1, расположенного на хромосоме 2 в области 2q37.1. Данный ген кодирует фермент печени УДФГТ1 (уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу). Мутация в промоторной области гена проявляется увеличением количества Та-повторов: повторов из двух нуклеотидов – тимина (Т) и аденина (А) (норма – не более 6-ти) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, что влечет за собой снижение активности фермента в клетках печени – гепатоцитах. При гомозиготном носительстве (наследовании от обоих родителей мутантных генов, которые расположены в соответствующих участках парных хромосом) исходный уровень билирубина более высокий, а клиническое проявление синдрома более тяжелое, чем при гетерозиготном носительстве (у лиц с гетерозиготным типом наследования заболевание зачастую протекает в бессимптомной форме).

При отсутствии патологии непрямой билирубин, образующийся в результате распада эритроцитов, связывается в клетках печени с глюкуроновой кислотой. Данный процесс протекает с присутствием УДФГТ1. Образовавшееся соединение делает нерастворимый непрямой билирубин растворимым, что позволяет ему поступать в желчь и выводиться из организма с мочой. Результатом мутации в гене UGT1A1 является снижение активности фермента и, как следствие, нарушение конъюгации (связывания) непрямого билирубина. Это, в свою очередь, приводит к повышению его концентрации в крови, ввиду чего данная патология относится к разновидности наследственной гипербилирубинемии, а также накоплению в тканях (особенно в эластической ткани, которая присутствует в стенках кровеносных сосудов, коже, склерах (наружной плотной соединительнотканной оболочке глаза)). Избыток в них непрямого билирубина придает слизистым оболочкам и коже желтушный оттенок, что является основным признаком синдрома Жильбера. Уровень общего билирубина в крови при данной патологии поднимается не выше 80-100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. При этом печеночные пробы и прочие биохимические показатели крови остаются в норме.

Синдром Жильбера может проявиться в любом возрасте. Иногда он проявляется у новорожденных детей и ошибочно принимается за физиологическую желтуху.

Вероятность появления желтухи различной интенсивности у лиц с синдромом повышается:

• при физических нагрузках, переутомлении;
• при стрессовых ситуациях;
• при вирусных инфекциях;
• при голодании;
• при несбалансированном питании (присутствии в рационе значительного количества газированных напитков, жаренных, острых, копченых, консервированных продуктов);
• при употреблении алкоголя;
• на фоне применения ряда медикаментозных средств, в выведении из организма которых принимает участие фермент УДФГТ, а также тех, которые оказывают токсическое действие на печень (во избежание осложнений перед проведением лечения гепатотоксическими препаратами рекомендуется пройти генетический анализ на наличие синдрома Жильбера).

Обострение патологии может сопровождаться

a) астено-вегетативным синдромом (расстройством нервной системы), для которого характерны следующие проявления:

• депрессия;
• головокружение;
• быстрая утомляемость, слабость;
• проблемы с концентрацией внимания;
• нарушение сна;
• потливость;
• дискомфорт в области сердца;

b) диспепсией (комплексом расстройств, указывающих на нарушение работы желудка), симптомами которой является:

• отсутствие аппетита;
• тошнота;
• отрыжка;
• запоры или понос;
• метеоризм (образование/скопление избыточного количества газов в желудке или кишечнике);
• дискомфорт или слабые боли в правом подреберье.

У пациентов с синдромом Жильбера нахождение на солнце может стать причиной повышенной пигментации кожи.

В ряде случаев патология протекает бессимптомно и выявляется случайно, при обнаружении отклонения в показателях биохимического анализа крови (уровне билирубина).

На сегодняшний день самым быстрым способом выявления синдрома Жильбера является определение числа Та-повторов в гене UGT1A1 при проведении прямой ДНК-диагностики. Современные методы исследования позволяют дифференцировать синдром Жильбера от других заболеваний печени и крови. Это дает возможность вовремя принять меры по ограничению приема гепатотоксических препаратов, профилактике печеночных кризов, подобрать рациональную диету и рекомендовать образ жизни, при котором полностью исчезнут доставляющие дискомфорт симптомы гипербилирубинемии.

Показания к исследованию

Исследование проводится:

• при подозрении на синдром Жильбера, в т. ч. новорожденным;
• с целью дифференциальной диагностики синдрома Жильбера и других заболеваний (в т. ч. генетически обусловленных), проявляющихся гипербилирубинемией;
• с целью выявления мутации у родственников пациента с синдромом Жильбера;
• для обследования лиц, у ближайших родственников которых подтверждено наличие синдрома Жильбера;
• при наличии в анамнезе у членов семьи или самого пациента неинфекционной желтухи, гипербилирубинемии;
• при хронической желтушности, купируемой барбитуратами (препаратами, угнетающими работу центральной нервной системы);
• при повышении концентрации билирубина в сочетании с остальными нормальными биохимическими показателями крови;
• перед применением лекарственных средств, оказывающих гепатотоксическое действие;
• для обследования супружеских пар, имеющих в семье ребенка с синдромом Жильбера и планирующих беременность;
• для определения вероятности проявления симптоматики синдрома и развития токсических реакций при лечении анаболическими стероидами, глюкокортикоидами, андрогенами, рифампицином, циметидином, хлорамфениколом, стрептомицином, салицилатом натрия, ампициллином, кофеином, этинилэстрадиолом, парацетамолом, иринотеканом (противоопухолевым препаратом, применяемым при раке толстой кишки).

Подготовка к исследованию

Важно! Исследование проводится до начала терапии гепатотоксичными препаратами и не ранее, чем за месяц до приема антибактериальных препаратов.

Забор крови производится утром натощак, или не ранее чем через 4 часа после приема пищи. Можно пить чистую воду без газа (не минеральную). За 2 часа до забора крови необходимо воздержаться от употребления крепкого чая, кофе, соков, сладких газированных напитков.

Общие рекомендации:

• за 24-48 часов до обследования желательно исключить психоэмоциональные и физические нагрузки (в том числе посещение плавательных бассейнов, спортивных залов, сауны и т.п.);
• за сутки до забора крови запрещено употребление алкогольных напитков (в т. ч. пива), рекомендуется воздерживаться от жирной пищи;
• за час-два до исследования запрещается курение;
• строго по согласованию с лечащим врачом перед сдачей крови на анализ рекомендуется прекратить или свести к минимуму прием любых лекарственных препаратов;
• непосредственно перед отбором пробы желательно провести в спокойствии 10-15 минут.

Внимание! Кровь на анализ не отбирается после внутримышечных и внутривенных инъекций, физиотерапевтических процедур, массажа, переливания крови, флюорографии, кольпоскопии, гастроскопии, биопсии, рентгеновского, мануального, инструментального, ректального, ультразвукового исследования, электрокардиограммы, других терапевтических и/или диагностических манипуляций.

Интерпретация исследования

Поскольку цель данного теста – исследование полиморфизма гена, то в результате нет указаний на «норму» или «патологию». Его интерпретирование осуществляет врач соответствующей квалификации на основании показателей генетического, лабораторного обследований, клинических проявлений и анамнеза (совокупности сведений, получаемых при медицинском исследовании в результате опроса пациента и/или лиц, знающих его).

Возможные варианты генотипов:

• (ТА)6/(ТА)6 – при данном генотипе синдром Жильбера отсутствует;
• (ТА)6/(ТА)7 – генотип, связанный с риском развития синдрома Жильбера вследствие увеличения ТА-повторов в гене в гетерозиготном состоянии;
• (ТА)7/(ТА)7 – данный генотип является клинически значимым, увеличение количества ТА-повторов в промоторной области гена свидетельствует о снижении в гепатоцитах активности фермента уридинфосфатглюкуронилтрансферазы и является подтверждением наличия у пациента наследственной доброкачественной гипербилирубинемии (синдрома Жильбера).

Результат теста выдается на бланке лаборатории медицинской компании «Наука». Пример по данному анализу представлен ниже:

Ф.И.О.: Иванов Иван Иванович   Пол: м     Дата рождения: хх.хх.хххх

Дата исследования: хх.хх.хххх

КОММЕНТАРИИ И РЕКОМЕНДАЦИИ:

Рекомендуется консультация врача-специалиста (гастроэнтеролога или гепатолога), контроль уровня общего билирубина и его фракций. Периодичность проведения анализов определяет лечащий врач. Факторы риска, способствующие повышению уровня билирубина и развитию клинических симптомов: прием алкоголя, дегидратация, голодание, стрессовые ситуации, инсоляция, значительные физические нагрузки, применение высоких доз жирорастворимых витаминов, повышенное потребление консервированных, жареных и острых продуктов питания, инфекционные заболевания, некоторые лекарственные препараты.

Литература:

1. Sugatani, J., Yamakawa, K., Yoshinari, K., Machida, T., Takagi, H., Mori, M., Kakizaki, S., Sueyoshi, T., Negishi, M., Miwa, M. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 292: 492-497, 2002.

2. Дрепа О.И., Карабанов А.В., Федин П.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Шулятьев И.С., Тверская С.М., Ильченко Л.Ю. Изучение проводящей функции периферических нервов у больных с эссенциальным тремором, несущим изменения в промоторной области UGT1 в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, с увеличением непрямого билирубина в сыворотке крови. // Материалы Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2005, с.613.

3. Шулятьев И.С., Карабанов А.В., Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Тверская С.М., Куропаткина Ю.В. Сочетание экстрапирамидных расстройств с синдромом Жильбера.//Материалы XXXII сессии ЦНИИГ. – Сб.