Описание исследования
Щитовидная железа регулируется тиреотропным гормоном (ТТГ), который производится и
секретируется гипофизом, а производство и секреция ТТГ регулируются тиреолиберином, который
высвобождается гипоталамусом.
Гормоны щитовидной железы (ТГ) – тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) – циркулируют в крови
путем обратимого связывания с белками-переносчиками. Хотя менее 1% T3 и T4 циркулируют в
несвязанном состоянии, именно эта свободная гормональная фракция является метаболически
активной на тканевом и клеточном уровне.
Известно три основных протеина, несущих большинство (> 95%) тиреоидных гормонов: тироксин-
связывающий глобулин (TBG), транстиретин (ТТР, или преальбумин) и альбумин. Небольшая доля
ТГ связана с липопротеинами сыворотки. Очень редко, в контексте анти-ТТГ-антител при
аутоиммунной болезни щитовидной железы иммуноглобулины также могут связываться с
тиреотропным гормоном.
Тироксин-связывающий глобулин (TBG) представляет собой 395-аминокислотный, 54kd
полипептид, который синтезируется в печени и кодируется одной копией гена, расположенного
на Xq22. TBG является членом суперсемейства серинпротеазы (SERPIN), к которому также
относится кортизол-связывающий глобулин, антитромбин III и ангиотензиноген.
Хотя концентрации TBG намного ниже, чем концентрации других 2-х-связывающих белков (т.е.
преальбумина, альбумина), он содержит приблизительно 75% сыворотки Т4 и Т3. TBG имеет в 10-
раз большее сродство к T4, чем к T3. В сыворотке здорового человека TBG обычно только на 25%
насыщается Т4.
Интересно, что этот протеин также связывает многочисленные аналоги гормонов щитовидной
железы и лекарственные средства, такие как фенитоин, диклофенак, фенклофенак,
меклофенамат, мефенамат, дифлунизал, диазепам, салицилаты и милринон. Поскольку
некоторые из этих препаратов также связываются с транстиретином и могут вытеснять ТГ из его
рецепторов, то теоретически возможно, что у пациентов с частичным или полным дефицитом
TBG, которые лечатся этими препаратами, может быть временное увеличение свободных уровней
тиреоидных гормонов.
Значение тироксин-связывающей способности (T-Uptake) обратно пропорционально количеству
свободных участков связывания TBG и отражает изменение концентрации белков – переносчиков
гормонов щитовидной железы.
Дефицит T-Uptake может быть наследственным или приоберетенным.
Приобретенный (вторичный) дефицит тироксин-связывающего глобулина может быть следствием
недостаточного питания (недоедание, некачественное питание) или синтеза белка (заболевания
печени), потери белка в моче (заболевания почек) и приема лекарственных средств (например,
андрогенов, глюкокортикоидов, L-аспарагиназы). Эти состояния обычно ассоциируются и с
дефицитом альбумина, транстиретина разной степени выраженности.
Некоторые эндокринные состояния, например синдром Кушинга, акромегалия (в очень редких
случаях), плохо контролируемый сахарный диабет, также связаны с дефицитом TBG. Но в
настоящее время этиологическая основа этой связи неясна. Длительное лечение
глюкокортикоидами и андрогенными стероидами также может спровоцировать дефицит этого
белка.
В большинстве случаев причиной наследственного дефицита TBG является мутация в кодирующей
области его гена, расположенная на длинном плече хромосомы X. Редко другие генетические
дефекты эмбриональной линии приводят к семейному отсутствию или сокращению экспрессии
TBG.
Распространенность унаследованного полного дефицита тироксин-связывающего глобулина
составляет приблизительно 1 случай на 15 000 рождённых мальчиков, тогда как
распространенность частичного дефицита составляет 1 случай на 4000 новорождённых. Частота и
распространенность вторичного дефицита неизвестны.
Поскольку семейный дефицит этого белка связан с Х, в семьях с полным дефицитом у мужчин нет
выявляемого тироксин-связывающего белка, тогда как у женщин-носителей есть половина
нормальной его концентрации. В семьях с частичным дефицитом у мужчин есть определенная
концентрация TBG, в то время как у женщин, как правило, уровень TBG выше половины
нормальной концентрации. Генетическая основа дефицита TBG относится к точечным мутациям.
Реже дефекты вызваны другими причинами. Так, наследственный дефицит TBG описан в
контексте генетического синдрома, известного как врождённое расстройство гликозилирования,
тип Ia (CDG1). Особенностями этого синдрома являются психомоторная отсталость, мозжечковая
атаксия, периферическая сенсомоторная невропатия, скелетные аномалии, липодистрофия и
пигментный ретинит. CDG1 вызван мутациями в фосфоманномутазе 2 и показывает аутосомно-
рецессивное наследование. Локус гена CDG1 расположен на хромосоме 16p13.
В дополнение к количественным дефектам описаны качественные дефекты, приводящие к
снижению сродства к тироксину или повышенной деградации вследствие неправильной
внутриклеточной обработки.
Наследственные или приобретенные вариации концентрации и/или сродства тиреоид-
связывающих белков могут приводить к существенным изменениям общих уровней ТГ в
сыворотке. Но эти изменения не приводят к болезни (т. е. гипотиреозу или гипертиреозу),
поскольку концентрация свободных гормонов щитовидной железы не изменяется.
Недостаточность TBG может быть заподозрена в случае обнаружения в сыворотке крови
аномально низких концентраций общих фракций тиреоидных гормонов у клинически
эутиреоидных людей с нормальной концентрацией тиреотропного гормона (ТТГ, TSH). Это
предположение объясняется тем, что TBG несет на себе большую часть сывороточных гормонов
щитовидной железы.
Тесты функции щитовидной железы (TFT) у пациентов с дефицитом TBG показывают нормальный
ТТГ и свободный тироксин, но низкий общий Т4 и иногда низкие концентрации общего Т3.
Важнейшим клиническим аспектом состояний дефицита TBG является верификация этих
нарушений и предотвращение ненужной и потенциально опасной заместительной терапии
тиреоидными гормонами.
При лечении пациентов с наследственным дефицитом TBG необходимо знать об их состоянии,
чтобы избежать ошибочного диагноза.
Дефицит тироксин-связывающего глобулина не вызывает заболеваний щитовидной железы. За
счет работы ТТГ по принципу отрицательной обратной связи функция железы остается
нормальной. Общая концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке крови уменьшается до тех
пор, пока концентрация их свободных фракций не будет восстановлена до нормального уровня.
Это равновесие достигается чрезвычайно быстро на физико-химическом уровне. Но в случае
длительного снижения экстратиреоидального пула тиреоидных гормонов может быть небольшое
и временное снижение их циркулирующих свободных уровней, что приводит к преходящей
стимуляции ТТГ щитовидной железы. Последний механизм может объяснить умеренное
повышение уровня тиреоглобулина в сыворотке, наблюдаемое у трети пациентов с дефицитом
TBG.
Уровни общих T4 и T3 могут быть низкими в состояниях дефицита TBG, но уровни их свободных
фракций и ТТГ остаются нормальными.
У большинства людей с дефицитом TBG не будет специфических симптомов, но могут быть
противоречивые результаты скрининга функции щитовидной железы (например, низкий общий
уровень гормонов щитовидной железы и нормальные уровни ТТГ).
Сам по себе показатель T-Uptake имеет незначительную клиническую ценность. Его используют
для косвенной оценки уровня свободного тироксина. FTI – "индекс свободного тироксина" –
можно рассчитать, умножив концентрацию Т4 общего на THBR (Thyroid Hormone-Binding Ratio –
отношение T-Uptake пациента к средней величине номинального интервала T-Uptake). Исходя из
полученного значения, можно оценить, вызвано ли изменение Т4 общего изменением продукции
тиреоидных гормонов или изменением концентрации тиреоид-связывающего глобулина.
Так, T-uptake и TBHR повышены, когда снижено количество доступных участков связывания для
гормонов щитовидной железы на тиреоид-связывающих белках, и наоборот – они снижены, если
повышено количество доступных участков для связывания. Уровень поглощения тиреоидных
гормонов при гипертиреоидизме повышен, а при гипотиреоидизме снижен. Одновременное
изменение уровней тироксина и T-uptake в сторону увеличения или уменьшения позволяет
верифицировать соответствующее нарушение функции щитовидной железы. Если же их уровни
меняются разнонаправленно, то это типично для первичных изменений величины TBG при
нормальном (эутиреоидном) статусе, например, при беременности. Снижение T-uptake
характерно и для других состояний, связанных с повышением уровня тиреоид-связывающих
белков (например, лечение эстрогенами, инфекции, острый гепатит). Повышение T-uptake и TBHR
наблюдается при состояниях, связанных со снижением уровня тиреоид-связывающих белков
(например, терапия андрогенами, хронические заболевания печени, нефротический синдром).
Важнейшим аспектом борьбы с дефицитом тироксин-связывающего глобулина является
распознавание и правильная диагностика этого состояния, чтобы избежать ненужного лечения
при ошибочно диагностированном гипотиреозе. Достоверная диагностика вторичного дефицита
TBG также важна, когда он указывает на сосуществование ранее не признанного или
недооцененного серьезного общего заболевания.
В основе определения T-Uptake лежит конкурентное связывание с фиксированными антителами
между меченным ферментной меткой и немеченым тироксином, входящим в состав реагента,
при наличии тиреоидных гормонов и тиреоид-связывающих белков, также присутствующих в
пробе пациента.
