Описание исследования
Фолатный цикл – это процесс, происходящий в организме в несколько этапов, с участием коферментов (фолиевой кислоты и ее производных).
Фолиевая кислота задействована в процессе созревания эритроцитов, образования пиримидинов и пуринов – веществ, входящих в состав нуклеиновых кислот, ее наличие является необходимым условием формирования нервной трубки (зачатка центральной нервной системы) зародыша. Всасывание кислоты происходит в 12-типерстной кишке и верхнем отделе тонкой кишки, после чего она в результате ряда химических реакций восстанавливается в активную форму – 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ). Для восстановления необходимо наличие фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) – это внутриклеточный фермент, белок, принимающий участие в реакции превращения гомоцистеина (серосодержащей аминокислоты плазмы крови) в метионин (незаменимую аминокислоту, не поступающую с продуктами питания, необходимую для поддержки роста и баланса азота в организме, а также являющуюся предшественницей S-аденозинметионина – вещества, необходимого для метилирования ДНК). Продуктивность работы фермента обусловливается наличием кофакторов (веществ-«помощников») – витаминов В6, В12 и субтракта – фолиевой кислоты.
Кодировку метилентетрагидрофолатредуктазы осуществляет ген MTHFR, расположенный на первой хромосоме. Замена в нём азотистых оснований может стать причиной образования дефицита фермента или снижения его функциональной активности. Вследствие этого наблюдается нарушение обмена гомоцестеина и увеличение его концентрации в плазме крови.
Известно порядка 10 замен, определяющих изменения функций кодируемого фермента. Две мутации являются наиболее изученными. Одна из них – замена азотистого основания аденин (А) основанием цитозин (С) в позиции 1298 (генетический маркер А1298С).
Результатом замены аденина (А) цитозином (С) в позиции 1298 становится изменение структуры метилентетрагидрофолатредуктазы с заменой глутаминовой кислоты аланином в позиции 429 данного белка. При этом виде полиформизма (структурного различия мутантного и нормального вариантов гена) происходит изменение биохимических свойств фермента относительно его нормального типа. Среди возможных генотипов А/А, А/С, С/С, наиболее выраженное снижение активности фермента наблюдается у лиц с генотипом С/С.
Нуклеотидные замены в гене MTHFR являются самой частой причиной развития гипергомоцистеинемии (избыточного содержания гомоцестеина), что, в свою очередь значительно увеличивает вероятность развития атеросклероза и тромбоза. Гомоцистеин, накопившийся в избытке в плазме крови, «атакует» эндотелий артерий, (слой плоских клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов). Результатом этого становится его повреждение и разрыв, что создает предпосылку для образования из осаждающегося холестерина и кальция атеросклеротических бляшек. Их образование приводит к сужению или даже к закупорке просвета сосуда.
Исследования показали, что присутствие вариации (аллеля) гена А1298С способствовало развитию врожденных пороков сердца. Изменение функции метилентетрагидрофолатредуктазы может также повлечь за собой нарушения умственной, физической и эмоциональной деятельности человека. Возможность этого объясняется участием фермента в продуцировании серотонина, мелатонина, дофамина, адреналина и прочих нейромедиаторов (т.е. биологически активных веществ, передающих от нервной клетки элекрохимические импульсы).
С присутствием аллеля гена 1298С связывают развитие следующих заболеваний и состояний:
а) болезней сердца и сосудов:
- ишемической болезни;
- ишемического инсульта;
- гипертонической болезни;
- атеросклероза;
- тромбоза;
б) преэклапмсии (осложнения протекания беременности, характерного для поздних сроков и характеризуемого, в частности, повышением давления);
в) врожденных пороков внутриутробного развития ребенка:
- изолированных дефектов нервной трубки;
- расщелин неба и верхней губы;
- хромосомных отклонений;
г) злокачественных опухолей:
- рака яичников;
- рака молочной железы;
- колоректальной аденомы;
д) мигрени (первичной стадии головной боли);
е) депрессии;
ж) синдрома хронической усталости;
з) головных болей;
и) бессонницы;
к) потери памяти;
л) гипергомоцистеинемии;
м) привычного невынашивания беременности.
Наличие мутации А1298С особенно ярко проявляется в совокупности с нарушением активности других ферментов, а также при наличии дополнительных факторов риска развития гипергомоцистеинемии или дефицита фолатов (сопутствующих заболеваний, вредных привычек, при несбалансированном рационе питания, применении ряда лекарственных препаратов).
