Описание исследования
Фактор Виллебранда – это гликопротеин (белок) плазмы крови, представляющий собой очень крупный мультимер, состоящий из 20-30, а в некоторых случаях – из 80 субъединиц, общая масса которых может достигать 20 000 кДа.
Синтез фактора Виллебранда осуществляют:
- эндотелиальные клетки сосудов (эндотелий – слой плоских клеток, которые выстилают внутреннюю поверхность кровеносных, лимфатических сосудов и сердечной мышцы), накапливая ФВ в тельцах Вайбеля-Паладе (особых внутриклеточных органеллах);
- мегакариоциты (гигантские клетки) красного костного мозга с содержанием ФВ в α-гранулах (особых внутриклеточных гранулах – "хранилищах» белков системы тромбообразования, в т. ч. фактора Виллебранда) тромбоцитов;
- субэндотелиальная соединительная ткань.
В подавляющем большинстве в плазму крови поступает фактор, продуцируемый эндотелием кровеносных сосудов. Там он под воздействием фермента ADAMTS13 (металлопротеазы) «режется» на более мелкие составляющие, характеризующиеся изменением не только размера, но и свойств (в частности, мелкие мультимеры менее активно стимулируют образование тромбоцитов).
Фактор Виллебранда выводят из циркулирующей крови макрофаги (клетки-«пожиратели») посредством эндоцитоза (процесса захвата материала клеткой, при котором рецепторы ее мембраны связываются с молекулами на поверхности поглощаемого объекта, а после поглощения и разрыва образовавшейся связи способны возвращаться обратно в мембрану). Исследования показали зависимость уровня фактора Виллебранда от группы крови пациента по системе ABO – более низкое содержание отмечается у лиц с резус-положительной кровью первой группы.
Наиболее важными функциями фактора Виллебранда являются:
- при повреждении сосуда – прикрепление к месту травмы тромбоцитов и остановку кровотечения (в ответ на повреждение субэндотелиального слоя сосуда и высвобождение коллагена молекула ФВ меняет свою геометрическую форму (конфирмацию) и связывается с тромбоцитами, стимулируя их к образованию агрегатов и прилипанию к поврежденной стенке сосуда);
- перенесение в кровотоке и защита от инактивации (частичной или полной потери активности) фактора свертывания крови VIII.
Дефицит ФВ становится причиной нарушения свертывания крови и невозможности образования полноценного тромбоцитарного тромба, вследствие чего наблюдается склонность к кровотечениям, а в тяжелых случаях – вторичный дефицит фактора VIII (состояние, клиническая картина которого подобна симптомам гемофилии А, обусловленной дефицитом белка фактора свёртывания крови VIII).
Наиболее распространенной патологией наследственного нарушения свертывания крови является болезнь Виллебранда. Причиной ее возникновения может являться мутация как в гене VWF фактора Виллибранда, так и в других генах. Различают три типа болезни, которые отличаются между собой тяжестью симптомов, лабораторными показаниями и, соответственно, тактикой лечения пациентов.
1 тип – наиболее частая форма болезни Виллебрандта, составляющая 70-80% всех случаев заболевания. Для нее характерно:
- частичное снижение содержания фактора Виллебранда при его нормальном функционировании;
- легкие или умеренные симптомы;
- одинаковое снижение содержания антигена и активности фактора (депрессия может составлять 15-60% от нормы).
По наличию/отсутствию связи с геном VWF 1 тип разделяется на 2 подгруппы:
- аномалии, не связанные VWF;
- отклонения, вызванные мутацией в гене фактора Виллебранда, вследствие которой нарушается процесс выработки, хранения, выделения ФВ, наблюдается его ускоренное выведение из организма.
2 тип – аутосомно-доминантное заболевание, составляет порядка 20-25% случаев от общего количества. При этом типе заболевания наблюдаются качественные нарушения в продукции фактора Виллебранда, являющиеся следствием генетических мутаций и проявляющиеся потерей высокомолекулярных мультимеров ФВ. В зависимости от вида нарушений, 2 тип болезни Виллебранда подразделяется на 4 подгруппы, для которых характерны следующие отклонения от нормы:
- 2А – дефицит в плазме крови крупных мультимеров фактора Виллебранда;
- 2В – повышение аффинности (коэффициента, описывающего количественно силу взаимодействия веществ) фактора к рецепторам белка тромбоцитов 1b;
- 2М – нарушение связи ФВ с рецепторами тромбоцитов;
- 2N – нарушение способности переносить фактор свертываемости крови VIII.
У пациентов со 2 типом болезни Виллебранда вероятность кровотечений значительно выше, чем у лиц с 1 типом заболевания.
3 тип является аутосомно-рецессивным заболеванием. Он встречается крайне редко, характеризуется полным отсутствием фактора Виллебранда, дефицитом фактора VIII и самыми тяжелыми клиническими проявлениями.
Одной из основных целей проводимого теста является выявление типа болезни Виллебранда. При этом необходимо учитывать, что ФВ является белком острой фазы, поэтому повышение его уровня характерно для целого ряда заболеваний и состояний, в частности:
- для острых и хронических заболеваний;
- для гипоксии (кислородном голодании);
- для нарушения функций эндотелия сосудов;
- для беременности (содержание фактора к последней трети беременности может увеличиваться до 2,5 раз).
Также повышение фактора наблюдается на фоне приема эстрогенов.
Эти причины могут затруднить диагностику легких форм заболевания Виллебранда.
Данное исследование также позволяет дифференцировать болезнь Виллебранда от наследственной гемофилии А (нарушения свертываемости крови, причиной которого является дефицит фактора свертывания крови VIII). Характерной особенностью гемофилии является дефицит фактора VIII при нормальном уровне ФВ. В связи с этим возникают разные формы геморрагического диатеза (состояния повышенной кровоточивости):
- при гемофилии наблюдается гематомная форма (характеризуется возникновением болезненных напряженных кровоизлияний в мягкие ткани и суставы, возможны поздние кровотечения из носа (спустя несколько часов после травмы));
- при болезни Виллебранда – петехиально-гематомная (синячковая) форма.
Исследование уровня ФВ помимо определения типа болезни Виллебранда применяется для контроля лечения десмопрессином, определения эффективности заместительной терапии, диагностики нарушения работы желез внутренней секреции.
Нарушение функциональности ФВ может быть не только наследственным, но и приобретенным. Так, приобретенный синдром Виллебранда описан при следующих заболеваниях:
- системная красная волчанка (системное поражение соединительной ткани с вовлечением сосудов микроциркулярного русла);
- доброкачественная моноклональная гаммапатия (для патологии характерно продуцирование неопухолевыми плазматическими клетками М-протеина при отсутствии других признаков множественной миеломы – злокачественного заболевания системы кроветворения);
- аортальный стеноз (сужение устья аорты на уровне аортального клапана) и пр.
По имеющимся данным следствием дисфункции фактора Виллебранда могут быть не только кровотечения, но и тромбозы. Первоначально это было отмечено у пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой – заболеванием, развитием которого является дефицит фермента ADAMTS13 (металлопротеазы). В этом случае происходит накопление высокомолекулярных мультимеров фактора Виллебранда, что приводит:
- к образованию в микрососудах тромбоцитарных тромбов, закупоривающих их;
- к ишемии (снижение кровоснабжения) тканей;
- к органной недостаточности (нарушению функционирования органов и систем организма) в случае отсутствия лечения.
Фактор Виллебранда и металлопротеаза:
- вовлекаются в процесс воспаления сосудов;
- могут вызывать тромботические осложнения, наблюдаемые при сепсисе, малярии, раковых заболеваниях, тяжелых осложнениях беременности;
- предположительно участвуют в тромбозах (образованиях при жизни внутри сосуда сгустка, препятствующего нормальному кровотоку) не только мелких, но и крупных сосудов, а также в процессах развития раннего атеросклероза.
Многообразие нарушений, вызываемых патологическим изменением уровня фактора Виллебранда, делает его предметом лабораторных исследований, результат которых позволяет назначить пациенту адекватное лечение.
