Описание исследования
Ген MDM2 (murine double minute 2) локализуется в регионе 12q13-15, представляет собой онкоген,
основная функция которого реализуется через взаимодействие с белком TP53. MDM2 является
наиболее хорошо изученным негативным регулятором активности TP53, регуляция может быть
опосредована через два различных механизма:
прямое связывание MDM2 с N-концом Р53, с последующим ингибированием транскрипционной
активности р53;
стимулирование деградации р53 путем перемещения его из ядра в цитоплазму, активация его
убиквинтинизации с последующей протеосомной деградацией.
Мутации в гене ТР53 являются наиболее частым генетическим событием при опухолях.
Гиперэкспрессия MDM2 представляет собой другой путь блокирования активности ТР53, широко
реализуемый в опухолевых клетках. Зачастую в опухолях с гиперэкспрессией MDM2 отсутствуют
мутации в гене ТР53.
Гиперэкспрессия MDM2 зафиксирована при многих опухолях, основным механизмом
гиперэкспрессии является амплификация гена. Методами детекции амплификации MDM2
являются ИГХ и FISH-исследования. В среднем частота амплификации при различных опухолях при
различных опухолях варьирует от 3,5 до 4,4%. Наиболее часто амплификация MDM2 наблюдается
при саркомах, глиобластомах, уротелиальной карциноме мочевого пузыря, холангиокарциономе,
аденокарциноме легкого, инвазивной карциноме груди. При саркомах амплификация MDM2
встречается с высокой частотой (до 80%), наиболее характерной чертой она является для таких
опухолей как дифференцированная саркома/атипичная липоматозная опухоль,
дедифференцированная липосаркома, интимальная (intimal) саркома, низко-
дифференцированная (low-grade) саркома. При этих заболеваниях определение амплификации
MDM2 широко используется для подтверждения диагноза или дифференциации заболевания с
другими опухолями, имеющими сходные морфологические особенности.
Считается, что гиперэкспрессия MDM2 является фактором возникновения резистентности к
терапии онкологических заболеваний, включая химиотерапию, радиотерапию, терапию
ингибиторами тирозинкиназ, иммунотерапию. В качестве механизмов возникновения
резистентности рассматриваются ингибирование клеточного апоптоза, стимуляция эпителиально-
мезенхимального перехода.
Анти-MDM2 терапия в последние годы приобретает все большее значение в лечении опухолей,
уже довольно давно известны молекулы, блокирующие взаимодействие MDM2-TP53, и
восстанавливающие таким образом, активность TP53 дикого типа. Второе поколение лекарств -
ингибиторов MDM2 может реализовать свое действие через как через непосредственное
взаимодействие с MDM2, так и через влияние на связывание MDM2 с TP53. В настоящий момент
амплификация MDM2 является критерием включения в 16 клинических исследованиях для
солидных опухолей, проводится также несколько клинических исследований для
онкогематологических заболеваний.
Метод исследования: Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH).
