Описание исследования
Гены HLA II класса (human leucocyte antigens – человеческие лейкоцитарные антигены) – это гены тканевой совместимости (гистосовместмости). Они расположены на коротком плече 6 хромосомы и представлены рядом кластеров (групп, включающих повторы одного и того же или родственных генов, расположенных рядом на хромосоме, входящих в состав мультигенного семейства): RA, DRB, DQA, DQB, DPA, DPB и пр – в общей сложности к ним относятся 24 гена. Эти гены характеризуются значительным многообразием форм (полиморфизмом) в популяции. Наиболее значимыми в клинической практике считаются 3 гена: DRB1 (на сегодняшний день сделано описание порядка 440 аллелей (форм гена, расположенных на одном участке парных хромосом), DQA1 (около 25 аллелей), и DQВ1 (порядка 57 вариантов аллелей). Каждому аллелю присвоен свой номер, идентифицируемый при типировании.
У человека каждый участок хромосомы представлен парой генов. Результатом действия генов является образование полипептидных цепей альфа (от генов с маркером А) и бета (с маркером В), которые формируют единую активную структуру на поверхности клеток – HLA-молекулу II класса. Как правило, они располагаются на специальных антигенпрезентирующих клетках (т. е. клетках, которые экспонируют («выставляют на обозрение») чужеродные антигены) – макрофагах, В-клетках, дендритных клетках. В комплексе с HLA-молекулами II класса антигенпрезентирующие клетки играют важную роль в генетическом контроле распознавания чужеродных агентов и являются участниками подавляющего большинства иммунных реакций, вызывая их нарушение или способствуя их развитию.
Значительное количество заболеваний (к ним, в частности, относятся онкологические, воспалительные, дистрофические) обусловлено нарушением работы иммунной системы человека. Функциональные сбои приводят к возникновению патологий и их клиническому проявлению. Некоторые аллели генов гистосовместимости человека II класса также могут обусловливать повышенный риск развития ряда заболеваний (например, гепатита В, ревматоидных заболеваний, аутоиммунного тиреоидита и пр.). Их типирование проводится для расчета вероятности развития заболеваний среди лиц, входящих в группы риска. Например:
- у носителей аллеля HLA-DRB1*1302 наблюдается повышенная способность к элиминации вируса гепатита В;
- у носителей аллеля DR4 повышен риск развития ревматического артрита, а наличие у них аллеля DR2 является защитным фактором;
- у носителей аллелей DQ8 и DQ2 высокий риск развития инсулинозависимого сахарного диабета, особенно при наличии обеих форм гена.
Сахарный диабет I типа – это заболевание с наследственной предрасположенностью, определяемой «неудачной» комбинацией нормальных генов, большая часть которых отвечают за контроль определенных этапов аутоиммунных процессов.
Гены предрасположенности к сахарному диабету 1 типа расположены на разных хромосомах – на сегодняшний день известно 15 локаций. Предполагается, что самыми значимыми являются именно гены HLA II класса.
Риск развития сахарного диабета у членов семьи пациента с патологией составляет:
- 4-5% - у детей, рожденных о отцов с диабетом;
- 2-3% - у детей, рожденных больными матерями;
- приблизительно 4% - у родных братьев или сестер.
В зависимости от количества членов семьи с диабетом I типа, риск его развития у здоровых детей составляет:
- 10-12% - при наличии двух детей или ребенка и родителя диабетиков;
- более 30% - при наличии диабета у обоих родителей.
В зависимости от возраста, в котором сахарный диабет был обнаружен у ребенка, риск для здоровых членов его братьев и сестер составляет:
6,5% - при начале болезни в 0-20 лет;
1,2% - в возрасте 20-40 лет.
Степень риска развития сахарного диабета 1 типа также определяется по степени HLA-идентичности больного ребенка со здоровыми братьями, сестрами:
- порядка 18% (наиболее высокий риск) – при полной идентичности;
- 3% - при идентичности 50%;
- ниже 1% - при полном отсутствии совпадений.
Выделение групп различного риска развития диабета посредством исследования генетических маркеров, позволяет определить тактику ранней доклинической диагностики заболевания.
Аллели генов HLA II класса, ассоциированные с риском развития диабета 1 типа:
a) с высоким риском:
- DRB1*0301;
- DRB1*0401 DQA1*0501;
- DQA1*0301 DQB1*0201;
- DQB1*0302;
b) со средним риском:
- DRB1*01;
- DRB1*0801;
- DRB1*0901;
- DRB1*1001 DQA1*0101;
- DQA1*0401;
- DQA1*0301;
- DQA1*0301 DQB1*0501;
- DQB1*0402;
- DQB1*0303;
- DQB1*0501.
Высоко протективные аллели:
- DRB1*1501;
- DRB1*1101 DQA1*0102;
- DQA1*0501 DQB1*0602;
- DQB1*0301.
Аллели, влияние которых среднее протективное:
- DRB1*0401;
- DRB1*0403;
- DRB1*0701 DQA1*0301;
- DQA1*0301;
- DQA1*0201 DQB1*0301;
- DQB1*0302;
- DQB1*0201.
Поскольку диабет I и II типов не связаны ни генетически, ни нозологически, то наличие у члена семьи неинсулинозависимого диабета не может стать причиной развития у его родственников инсулинозависимого диабета.
Еще одно применение типирования генов гистосовместимости человека (HLA) II класса – диагностика нарушения фертильности супружеской пары (некоторых видов бесплодия и оценки риска невынашивания беременности). В основе диагностики лежит определение количества совпадений аллелей генов гистосовместимости II класса у мужа и жены: большее количество совпадений снижает вероятность наступления беременности.
Кроме определения генетической предрасположенности развития сахарного диабета, диагностики некоторых форм бесплодия и оценки риска ранней потери плода при беременности данный тест в обязательном порядке проводится при подборе донора в случае необходимости трансплантации костного мозга или донора крови и ее компонентов для гипериммунизированного пациента. Однако данный вид исследования проводится только в специализированных клинических учреждениях.
