Описание исследования
BRAF представляет собой протеинкиназу, которая играет важную роль в сигнальном пути RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK). Большинство мутаций BRAF приводит к его конститутивной активации и вследствие этого - стимуляции клеточного деления и роста, ингибированию апоптоза и неопластической трансформации.
V600E - наиболее частая мутация BRAF (90%), она представляет собой замену валина на глутаминовую кислоту в позиции 600 в киназном домене. Эта замена имитирует фосфорилирование, тем самым индуцируя конститутивную активность протеинкиназы BRAF.
BRAF-мутации выявляются при меланоме, раке щитовидной железы, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого и некторых других новообразованиях. Идентификация мутации V600E в гене BRAF при данных видах метастатических злокачественных опухолей служит показанием к назначению конкурентных ингибиторов BRAF в виде монотерапии либо в комбинации с ингибиторами MEK.
Частота мутаций в гене BRAF при меланоме кожи (МК), по данным разных исследователей, варьирует от 50% до 80%. Наиболее частой (69-94% случаев) мутаций является V600E.
Мутация BRAF V600E представляет собой наиболее частую аберрацию, обнаруживаемую при папиллярном раке щитовидной железы (40-50 % случаев). Также данная мутация встречается в 20-40 % случаев низкодифференцированных карцином и 30-40 % случаев анапластических карцином. Определение мутации BRAF V600E рекомендовано всем пациентам с высокодифференцированным раком щитовидной железы для послеоперационной стратификации риска рецидива в целях определения тактики ведения пациентов.
У 8-12% пациентов с метастатическим колоректальным раком выявляется мутация BRAF V600E, она ассоциирована с плохим ответом на стандартную химиотерапию и низкой общей выживаемостью. Примерно у 30% пациентов с мутацией BRAF V600E также выявляется микросателлитная нестабильность (MSI).
Наличие мутации V600E в гене BRAF – предиктор ответа на комбинированную таргетную терапию тирозинкиназными ингибиторами BRAF/MEK у пациентов с меланомой кожи резектабельной и нерезектабельной III стадии и IV стадий, у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, у пациентов с метастатическим раком щитовидной железы и метсастатическим колоректальным раком. У пациентов с колоректальным раком монотерапия ингибиторами BRAF, как правило, неэффективна. Однако, исследование III фазы BEACON подтвердило эффективность комбинации ингибиторов BRAF с ингибиторами EGFR.
Также необходимо напомнить, что V600E является частой, но далеко не единственной мутацией в гене BRAF. 22–30% мутаций в гене BRAF при колоректальном раке не являются V600E мутациями. 50–80% мутаций в гене BRAF при немелкоклеточном раке легкого не являются V600E мутациями.
