Описание исследования
Ген O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) расположен на хромосоме 10q26.3 и кодирует высоко эволюционно консервативный и повсеместно экспрессируемый фермент, участвующий в репарации ДНК. MGMT действует путем удаления алкильных продуктов присоединения из положения O6 гуанина на уровне ДНК, тем самым противодействуя летальному воздействию алкилирующих агентов. В процессе репарации метиловый фрагмент продукта присоединения O6-метилгуанина переносится на белок MGMT, который впоследствии подвергается необратимому ингибированию. Напротив, дефектная функция MGMT приводит к сохранению продукта присоединения O6-метилгуанина, что приводит к неправильной репарации и нарушению репарации ошибочного спаривания нуклеотидов во время репликации ДНК, что в конечном итоге приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Важно, что эпигенетическая модификация приводит к выключению гена MGMT, обычно за счет метилирования островка цитозин-фосфат-гуанин (CpG) в специфических сайтах CpG в промоторе гена MGMT. Следовательно, метилирование промотора гена MGMT вызывает потерю/низкий уровень функционального белка MGMT, вызывая тем самым неадекватную репарацию алкилирования ДНК в ответ на алкилирующую химиотерапию.
Согласно зарубежным и отечественным рекомендациям, определение метилирования промотерной области гена MGMT является обязательной частью молекулярной диагностики всех глиальных опухолей, имеющих степень злокачественности (G)- III-IV. Метилирование гена MGMT отмечается в половине всех случаев глиом со степенью злокачественности G IV. Также аберрация гена MGMT часто ассоциирована с наличием мутаций в гене IDH1/2. Пациенты с глиобластомой и наличием метилирования гена MGMT имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пациентами, имеющих негативный статус метилирования. Метилирование гена MGMT является предиктором эффективности терапии алкилирующими препаратами, такими как темозоломид и ломустин.
