Описание исследования
Рак легкого является наиболее распространенной причиной смертности от злокачественных новообразований. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет до 85% всех случаев рака легкого. Патогенез НМРЛ представляет собой сложный многоступенчатый процесс, включающий в себя генетические аберрации, активацию сигнальных путей роста клеток и ингибирование их супрессоров. Рак легкого характеризуется значительной генетической гетерогенностью при относительно небольшом количестве клинически значимых мутаций, которые встречаются в большинстве случаев. При этом НМРЛ имеет высокую мутационную нагрузку. В настоящее время действующие национальные и международные руководства по обследованию и лечению больных НМРЛ рекомендуют тестирование на онкогенные мишени, такие как мутации EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, RET, MET, HER2. В клинической практике применяется целый ряд таргетных препаратов для лечения рака легкого, показанием к применению которых являются специфические генетические аберрации.
Мутации в гене EGFR встречаются приблизительно у 10-15% пациентов НМРЛ в европейской популяции и широко распространены в азиатской популяции, где данные аберрации обнаруживаются до 62% случаев НМРЛ. Выявление мутаций в гене EGFR предназначено для отбора больных НМРЛ для терапии низкомолекулярными ингибиторами EGFR. Известны активирующие мутации гена EGFR, связанные с чувствительностью либо устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы.
Мутации, которые определяют чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам тирозинкиназ – Del19, L858R, G719X, L861Q, S768I. Среди них подавляющее большинство мутаций (75-90%), – это делеции в 19 экзоне (Del19) или замена L858R в 21 экзоне. Прочие мутации, связанные с чувствительностью (G719X, L861Q, S768I и некоторые другие), составляют в сумме ~5% мутантных случаев.
Мутации в гене EGFR, определяющие устойчивость (резистентность) к ингибиторам тирозинкиназ – Ins20, T790M. Ins20 встречается лишь в 3% опухолей с мутациями. Мутация Т790М является наиболее частой причиной возникновения резистентности к проводимой таргетной терапии. Частота выявления этой мутации после проведения химиотерапии ингибиторами тирозинкиназы 1-го и 2-го поколений составляет 50-60%, однако в 1-3% случаев мутация может возникать de novo. Своевременное выявление этой мутации позволяет выяснить причину резистентности и принять решение о смене терапии у пациента.
Мутация V600E в гене BRAF. V600E - наиболее частая мутация BRAF (90%), она представляет собой замену валина на глутаминовую кислоту в позиции 600 в киназном домене. Эта замена имитирует фосфорилирование, тем самым индуцируя конститутивную активность протеинкиназы BRAF. V600E выявляется в 3-5 % случаев НМРЛ. Наличие мутации V600E в гене BRAF – предиктор ответа на комбинированную таргетную терапию тирозинкиназными ингибиторами BRAF/MEK.
К активирующим мутациям гена HER2 относят инсерции в 20 экзоне (Ex20ins) размером 3-12 нуклеотидов (2-3% случаев). Генетические аберрации в HER2 в основном встречаются при вариантах НМРЛ, которые не имеют аберраций в генах EGFR и KRAS.
Мутации KRAS встречаются при НМРЛ в 31%-35% случаев (аденокарцинома – 30%, плоскоклетоынй рак - 5%). 97% мутаций KRAS локализованы в экзонах 2 и 3 (G12, G13, Q61); частота встречаемости мутаций в экзоне 12 следующая: G12C – 39-40%, G12V - 18–21%, G12D - 17–18%. Мутации KRAS редко сочетаются с мутациями в EGFR, BRAF и перестройками ALK. Мутации G12C и G12V в гене KRAS являются предикторами более быстрого прогрессирования заболевания. Было показано, что у пациентов с мутациями в кодонах 12,13 (экзон 2), 59, 61 (экзон 3), 117, 146 (экзон 4) гена KRAS терапия ингибиторами EGFR неэффективна, поскольку происходит паталогическая активация сигнальных путей ниже уровня рецептора к EGFR.
