Описание исследования
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) представляет собой распространенное генетическое метаболическое заболевание, характеризующееся аномально повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови с рождения, что в дальнейшем может привести к раннему развитию атеросклероза и сердечно-сосудистым осложнениям. Считается, что распространенность данного состояния составляет 1:120-1:300 случаев среди популяции в Российской Федерации. СГХС представляет собой критериальный диагноз, выставляется на основании семейного анамнеза, наличия у пациента ранних сосудистых осложнений, а также высокого уровня холестерина или ХС-ЛПНП. Одной из главных причин СГХС являются патогенные варианты в генах, участвующих в метаболизме рецепторов ЛПНП, что приводит к недостаточному захвату ХС-ЛПНП из кровотока или ускоренной деградации ЛПНП-рецептора: LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1. Исследование кодирующей области и промотеров генов LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 методом NGS является наиболее полным тестом, позволяющим подтвердить моногенную форму СГХС. В используемой панели также исследуются дополнительные регионы рядом с кодирующими областями генов, что позволяет расширить спектр выявляемых мутаций. Мутации в гене ЛПНП-рецептора (LDLR), который расположен главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛПНП-частиц, обуславливают от 85 до 90% случаев СГХС. Патогенные и условно-патогенные варианты данного гена наследуются кодоминантно, то есть даже гетерозиготное носительство аберраций будет вызывать развитие симптомов. При гомозиготных формах или сложных гетерозиготных формах в транс-положении развивается тяжелая форма СГХС. 90% патогенных и условно-патогенных вариантов этого гена представлены точечными изменениями или небольшими делециями или инсерциями. Однако около 10% пациентов имеют протяженные делеции или дупликации гена LDLR, которые не выявляются с помощью данного теста. Мутации в гене аполипопротеина В (APOB), кодирующего аполипопротеин В100, обуславливают от 5 до 10% случаев СГХС. Данные аберрации также наследуются кодоминантно, в случае гомозиготных форм и сложных гетерозиготных форм развивается более тяжелый фенотип состояния. APOB100 входит в состав ЛПНП-частиц и ответственен за связывание ЛПНП с LDLR. В результате изменений в гене половина ЛПНП-частиц не способна связаться с LDLR. Мутации в гене PCSK9 обуславливают менее 5% случаев СГХС. PCSK9 кодирует пропротеин конвертазу субтилизин/кексин тип 9 – протеазу, участвующую в разрушении LDLR. Мутации, приводящие к усилению функциональной активности PCSK9, вызывают ускоренное разрушение LDLR, вследствие чего уменьшается количество рецепторов на поверхности клетки и нарушается захват ЛПНП. Нужно отметить, что могут наблюдаться случаи патогенных вариантов, снижающих функцию PCSK9, что приводит к сниженному риску развития атеросклероза. Мутации гена LDLRAP1 (кодирует адапторный белок 1 для LDLR) обуславливают менее 1% случаев СГХС. Они имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только при гомозиготных формах или при сложных гетерозиготных формах СГХС.
