Описание исследования

Билирубин – это пигмент (красящее вещество) крови насыщенного желто-коричневого цвета, являющийся продуктом распада гемоглобина (красных кровяных клеток), миоглобина (кислородосвязывающего белка, создающего в мышцах его резервный запас) и цитохромов (крупных мембранных белков, содержащихся во всех тканях организма) в ретикулярной (особой) соединительной ткани печени и селезенки. Билирубин является основной составляющей желчи. В сыворотке крови он присутствует в связанном (прямой, конъюгированный билирубин) или свободном состоянии (несвязанный, непрямой, неконъюгированный билирубин), в совокупности составляя общий билирубин крови.

Процесс обмена билирубина является многоэтапным и сложным. Нарушение на любом этапе может стать причиной нарушения здоровья человека. Синдром Жильбера – одно из заболеваний, связанных с нарушением обмена билирубина, открытое в начале прошлого столетия Августином Жильбером. Причина его развития – мутация в гене UGT1A1, расположенного на хромосоме 2 в области 2q37.1. Данный ген кодирует фермент печени УДФГТ1 (уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу). Мутация в промоторной области гена проявляется увеличением количества Та-повторов: повторов из двух нуклеотидов – тимина (Т) и аденина (А) (норма – не более 6-ти) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, что влечет за собой снижение активности фермента в клетках печени – гепатоцитах. При гомозиготном носительстве (наследовании от обоих родителей мутантных генов, которые расположены в соответствующих участках парных хромосом) исходный уровень билирубина более высокий, а клиническое проявление синдрома более тяжелое, чем при гетерозиготном носительстве (у лиц с гетерозиготным типом наследования заболевание зачастую протекает в бессимптомной форме).

При отсутствии патологии непрямой билирубин, образующийся в результате распада эритроцитов, связывается в клетках печени с глюкуроновой кислотой. Данный процесс протекает с присутствием УДФГТ1. Образовавшееся соединение делает нерастворимый непрямой билирубин растворимым, что позволяет ему поступать в желчь и выводиться из организма с мочой. Результатом мутации в гене UGT1A1 является снижение активности фермента и, как следствие, нарушение конъюгации (связывания) непрямого билирубина. Это, в свою очередь, приводит к повышению его концентрации в крови, ввиду чего данная патология относится к разновидности наследственной гипербилирубинемии, а также накоплению в тканях (особенно в эластической ткани, которая присутствует в стенках кровеносных сосудов, коже, склерах (наружной плотной соединительнотканной оболочке глаза)). Избыток в них непрямого билирубина придает слизистым оболочкам и коже желтушный оттенок, что является основным признаком синдрома Жильбера. Уровень общего билирубина в крови при данной патологии поднимается не выше 80-100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. При этом печеночные пробы и прочие биохимические показатели крови остаются в норме.

Синдром Жильбера может проявиться в любом возрасте. Иногда он проявляется у новорожденных детей и ошибочно принимается за физиологическую желтуху.

Вероятность появления желтухи различной интенсивности у лиц с синдромом повышается:

• при физических нагрузках, переутомлении;
• при стрессовых ситуациях;
• при вирусных инфекциях;
• при голодании;
• при несбалансированном питании (присутствии в рационе значительного количества газированных напитков, жаренных, острых, копченых, консервированных продуктов);
• при употреблении алкоголя;
• на фоне применения ряда медикаментозных средств, в выведении из организма которых принимает участие фермент УДФГТ, а также тех, которые оказывают токсическое действие на печень (во избежание осложнений перед проведением лечения гепатотоксическими препаратами рекомендуется пройти генетический анализ на наличие синдрома Жильбера).

Обострение патологии может сопровождаться

a) астено-вегетативным синдромом (расстройством нервной системы), для которого характерны следующие проявления:

• депрессия;
• головокружение;
• быстрая утомляемость, слабость;
• проблемы с концентрацией внимания;
• нарушение сна;
• потливость;
• дискомфорт в области сердца;

b) диспепсией (комплексом расстройств, указывающих на нарушение работы желудка), симптомами которой является:

• отсутствие аппетита;
• тошнота;
• отрыжка;
• запоры или понос;
• метеоризм (образование/скопление избыточного количества газов в желудке или кишечнике);
• дискомфорт или слабые боли в правом подреберье.

У пациентов с синдромом Жильбера нахождение на солнце может стать причиной повышенной пигментации кожи.

В ряде случаев патология протекает бессимптомно и выявляется случайно, при обнаружении отклонения в показателях биохимического анализа крови (уровне билирубина).

На сегодняшний день самым быстрым способом выявления синдрома Жильбера является определение числа Та-повторов в гене UGT1A1 при проведении прямой ДНК-диагностики. Современные методы исследования позволяют дифференцировать синдром Жильбера от других заболеваний печени и крови. Это дает возможность вовремя принять меры по ограничению приема гепатотоксических препаратов, профилактике печеночных кризов, подобрать рациональную диету и рекомендовать образ жизни, при котором полностью исчезнут доставляющие дискомфорт симптомы гипербилирубинемии.

Подготовка к исследованию

Важно! Исследование проводится до начала терапии гепатотоксичными препаратами и не ранее, чем за месяц до приема антибактериальных препаратов.

Забор крови производится утром натощак, или не ранее чем через 4 часа после приема пищи. Можно пить чистую воду без газа (не минеральную). За 2 часа до забора крови необходимо воздержаться от употребления крепкого чая, кофе, соков, сладких газированных напитков.

Общие рекомендации:

• за 24-48 часов до обследования желательно исключить психоэмоциональные и физические нагрузки (в том числе посещение плавательных бассейнов, спортивных залов, сауны и т.п.);
• за сутки до забора крови запрещено употребление алкогольных напитков (в т. ч. пива), рекомендуется воздерживаться от жирной пищи;
• за час-два до исследования запрещается курение;
• строго по согласованию с лечащим врачом перед сдачей крови на анализ рекомендуется прекратить или свести к минимуму прием любых лекарственных препаратов;
• непосредственно перед отбором пробы желательно провести в спокойствии 10-15 минут.

Внимание! Кровь на анализ не отбирается после внутримышечных и внутривенных инъекций, физиотерапевтических процедур, массажа, переливания крови, флюорографии, кольпоскопии, гастроскопии, биопсии, рентгеновского, мануального, инструментального, ректального, ультразвукового исследования, электрокардиограммы, других терапевтических и/или диагностических манипуляций.

Показания к исследованию

Исследование проводится:

• при подозрении на синдром Жильбера, в т. ч. новорожденным;
• с целью дифференциальной диагностики синдрома Жильбера и других заболеваний (в т. ч. генетически обусловленных), проявляющихся гипербилирубинемией;
• с целью выявления мутации у родственников пациента с синдромом Жильбера;
• для обследования лиц, у ближайших родственников которых подтверждено наличие синдрома Жильбера;
• при наличии в анамнезе у членов семьи или самого пациента неинфекционной желтухи, гипербилирубинемии;
• при хронической желтушности, купируемой барбитуратами (препаратами, угнетающими работу центральной нервной системы);
• при повышении концентрации билирубина в сочетании с остальными нормальными биохимическими показателями крови;
• перед применением лекарственных средств, оказывающих гепатотоксическое действие;
• для обследования супружеских пар, имеющих в семье ребенка с синдромом Жильбера и планирующих беременность;
• для определения вероятности проявления симптоматики синдрома и развития токсических реакций при лечении анаболическими стероидами, глюкокортикоидами, андрогенами, рифампицином, циметидином, хлорамфениколом, стрептомицином, салицилатом натрия, ампициллином, кофеином, этинилэстрадиолом, парацетамолом, иринотеканом (противоопухолевым препаратом, применяемым при раке толстой кишки).

Интерпретация исследования

Поскольку цель данного теста – исследование полиморфизма гена, то в результате нет указаний на «норму» или «патологию». Его интерпретирование осуществляет врач соответствующей квалификации на основании показателей генетического, лабораторного обследований, клинических проявлений и анамнеза (совокупности сведений, получаемых при медицинском исследовании в результате опроса пациента и/или лиц, знающих его).

Возможные варианты генотипов:

• (ТА)6/(ТА)6 – при данном генотипе синдром Жильбера отсутствует;
• (ТА)6/(ТА)7 – генотип, связанный с риском развития синдрома Жильбера вследствие увеличения ТА-повторов в гене в гетерозиготном состоянии;
• (ТА)7/(ТА)7 – данный генотип является клинически значимым, увеличение количества ТА-повторов в промоторной области гена свидетельствует о снижении в гепатоцитах активности фермента уридинфосфатглюкуронилтрансферазы и является подтверждением наличия у пациента наследственной доброкачественной гипербилирубинемии (синдрома Жильбера).

Результат теста выдается на бланке лаборатории медицинской компании «Наука». Пример по данному анализу представлен ниже:

Ф.И.О.: Иванов Иван Иванович   Пол: м     Дата рождения: хх.хх.хххх

Дата исследования: хх.хх.хххх

КОММЕНТАРИИ И РЕКОМЕНДАЦИИ:

Рекомендуется консультация врача-специалиста (гастроэнтеролога или гепатолога), контроль уровня общего билирубина и его фракций. Периодичность проведения анализов определяет лечащий врач. Факторы риска, способствующие повышению уровня билирубина и развитию клинических симптомов: прием алкоголя, дегидратация, голодание, стрессовые ситуации, инсоляция, значительные физические нагрузки, применение высоких доз жирорастворимых витаминов, повышенное потребление консервированных, жареных и острых продуктов питания, инфекционные заболевания, некоторые лекарственные препараты.

Литература:

1. Sugatani, J., Yamakawa, K., Yoshinari, K., Machida, T., Takagi, H., Mori, M., Kakizaki, S., Sueyoshi, T., Negishi, M., Miwa, M. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 292: 492-497, 2002.

2. Дрепа О.И., Карабанов А.В., Федин П.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Шулятьев И.С., Тверская С.М., Ильченко Л.Ю. Изучение проводящей функции периферических нервов у больных с эссенциальным тремором, несущим изменения в промоторной области UGT1 в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, с увеличением непрямого билирубина в сыворотке крови. // Материалы Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2005, с.613.

3. Шулятьев И.С., Карабанов А.В., Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Тверская С.М., Куропаткина Ю.В. Сочетание экстрапирамидных расстройств с синдромом Жильбера.//Материалы XXXII сессии ЦНИИГ. – Сб. – 2005 – с.320-321.

4. Куропаткина Ю.В., Карабанов А.В., Шулятьев И.С., Тверская С.М., Поляков А.В. Инсерция в промоторной области гена UGT1 и непереносимость лекарственных препаратов.//Медицинская генетика, 2005, т.4, № 5, с.216.

5. Polyakov A., Kuropatkina J., A. Karabanov, I. Shulyatiev, Tverskaya S. The correlation between insertion in the promoter region of the UGT1 gene and the tolerance of some xenobiotics.//Europ. J. Hum. Genet. 2005. — V.13, suppl. 1. — P. 273.

6. Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatr Res. 2016.

7. Подымова С.Д. Болезни печени. 5-е издание. 2018.